Kegiatan pembelajaran yang belum melibatkan peserta didik dalam proses belajar menyebabkan keterampilan system thinking peserta didik kurang berkembang. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui pengaruh model Hands-on Activity terhadap keterampilan system thinking peserta didik pada materi kesetimbangan kimia. Jenis penelitian ini adalah quasi experiment dengan rancangan Non Equivalent Control Group Design. Sampel penelitian terdiri dari kelas XI-A5 dan kelas XI-A6 SMAN 15 Semarang yang diambil menggunakan teknik purposive sampling. Uji hipotesis pada penelitian ini menggunakan uji Mann-Withney U dengan nilai Asymp.Sig. (2-tailed) sebesar 0,012. Berdasarkan dasar pengambilan keputusan pada uji Mann-Whitney U, jika nilai Asymp.Sig. (2-tailed) lebih kecil dari taraf signifikansi (0,05) maka Ha diterima dan Ho ditolak. Kemudian berdasarkan uji effect size yang dilakukan pada penelitian ini dihasilkan nilai sebesar 0,536 yang menunjukkan tingkat pengaruh kategori sedang.