Pembelajaran abad ke-21 tidak hanya berfokus pada literasi dasar tetapi kompetensi dan kualifikasi diri siswa juga dibutuhkan. Penelitian ini bertujuan mengetahui pengaruh penerapan model pembelajaran collaborative discovery learning berbasis I-SETS pada materi virus terhadap tingkat keterampilan kolaborasi dan kepemimpinan siswa kelas X. Penelitian menggunakan pendekatan kuantitatif, metode kuasi eksperimen, pretest-posttest control group design. Penelitian ini menggunakan kelas X-7 sebagai kelas eksperimen (CDL berbasis I-SETS) dan kelas X-9 sebagai kelas control (Konvensional-DL). Pada pembelajaran biologi materi virus dilaksanakan diskusi kelompok mengenai pengetahuan virus yang berkaitan dengan nilai-nilai I-SETS. Hasil penelitian keterampilan kolaborasi dan kepemimpinan pada kelas eksperimen dan kelas kontrol menunjukkan tingkat F= 7.236 dengan tingkat signifikansi p= 0,009 (p<0,05) untuk keterampilan kolaborasi dan tingkat F= 6.080 dengan tingkat signifikansi p= 0,016 (p<0,05) untuk keterampilan kepemimpinan. Tingkat tersebut menunjukkan bahwa Ho ditolak, artinya dengan mengontrol pretest keterampilan kolaborasi dan kepemimpinan awal, terdapat perbedaan tingkat keterampilan kolaborasi dan kepemimpinan siswa antara model CDL berbasis I-SETS dengan Konvensional-DL. Kesimpulannya penerapan model pembelajaran collaborative discovery learning berbasis I-SETS pada materi virus berpengaruh terhadap tingkat keterampilan kolaborasi dan kepemimpinan siswa kelas X.