Pendidikan pada abad 21 menuntut peserta didik untuk dapat bersaing dalam menghadapi berbagai tantangan dan permasalahan kehidupan yang semakin kompleks. Keterampilan argumentasi, self-confidence dan kemampuan literasi sains menjadi kunci keberhasilan dalam menjawab tantangan abad 21. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan keterampilan argumentasi dan self-confidence secara simultan dengan kemampuan literasi sains peserta didik SMA pada materi virus. Jenis penelitian ini adalah penelitian kuantitatif korelasional. Teknik pengambilan sampel menggunakan teknik simple random sampling dari populasi peserta didik kelas XI di MA Tarbiyatut Tholabah Lamongan. Teknik pengumpulan data menggunakan tes pada keterampilan argumentasi dan kemampuan literasi sains serta angket pada self-confidence. Analisis data penelitian menggunakan deskriptif kuantitatif. Hasil penelitian ini adalah ada hubungan keterampilan argumentasi dengan kemampuan literasi sains yang dibuktikan dengan nilai sig 0,049 (p < 0,05) dan koefisien korelasi sebesar 0,262 (rendah), tidak ada hubungan self-confidence dengan kemampuan literasi sans yang dibuktikan dengan nilai sig 0,913 (p > 0,05) dan koefisien korelasi sebesar 0,015 (sangat rendah) dan tidak ada hubungan keterampilan argumentasi dan self-confidence secara simultan dengan kemampuan literasi sains dibuktikan dengan nilai sig 0,933 (p > 0,05) dan koefisien korelasi sebesar 0,051 (sangat rendah).